Das Gebiet von Ätolien-Akarnanien wurde bereits in der Steinzeit besiedelt, was mehrere Funde (Werkzeuge etc.) in der Nähe der Seen bestätigen.

Erste Kontakte mit Zentralgriechenland begannen sich später aufgrund der guten strategischen Lage auf der Seeroute Korinth-Korfu-Italien zu entwickeln.

Korinth beeinflusste nich nur die Kultur der Region, sondern begann auch Handelsrouten entlang der Küsten zu etablieren. General Demosthenes aus Athen drang 426 v. Chr. in das Gebiet Ätolien ein, während der Spartener König Agesilaos Akarnanien in 389 v. Chr. einnahm.

Durch diese Ereignisse entstanden große Spannungen zwischen den beidenn Regionen. Nach dem Tod Alexanders 323 v. Chr., rebellierten die Athener und die Ätolier gegen Makedonien - auch bekannt als der Lamische Krieg. Der Sieg ging an die Makedonier. Die Spaltung der beiden Gebiete brachte die Römer dazu den Ätolisch-Römischen Pakt 212 v. Chr. aufzusetzen.

Ätolien-Akarnanien gehörte ab dem 4. Jahrhundert n. Chr. bis ins 12. Jahrhundert n. Chr. zum Byzantinischen Reich. Um 1450 wurde der Westen Griechenlands von den Türken erobert, Ätolien gab 1460 der Besetzung nach. Die Revolution in Giannena (1821) beganng später, da eine große türkische Streitmacht die Stellung hielt. Als am 5. Mai Dimitrios Makris einen türkischen Vorposten angriff, erhielt die Revolution neuen Aufschwung. Messolongi folgte am 20. Mai 1821. 1825 begann die Belagerung Messolongis, der letzten aufständischen Festung, unter der Führung des türkischen Feldherrn Kioutachis. Seine Armee wurde später von Ibrahim von Ägypten verstärkt. Messolonigi fiel am 10. April 1826 mit dem "Auszug der Wachen" und die Revolution fand ein jähes Ende.