Η περιοχή του Λασιθίου κατοικήθηκε από την πρώιμη Νεολιθική Εποχή. Ίχνη οικήσεων έχουν διαπιστωθεί στο σπήλαιο της Τράπεζας, στο χωριό Μαγκασά της Σητείας και τάφος στο λόφο Κάστελλος στο Τζερμιάδο. Γύρω στο 2700 π.Χ. εισβάλλουν σταδιακά νέες φυλές από την Ασία ή την Αφρική. Αρχίζει η πρώτη φάση του μινωικού πολιτισμού, που εξελίσσεται και ανθεί χωρίς διακοπή ως το 1700 π.Χ. Οικοδομούνται οικισμοί στο Μύρτο Ιεράπετρας, στο Μόχλο, στο Ζάκρο, στο Παλαίκαστρο, στο Χαμέζι και αναπτύσσεται η κεραμική, η μεταλλοτεχνία, η αρχιτεκτονική.

Μετά την καταστροφή του 1700 π.Χ. οικοδομούνται νέοι οικισμοί στα Γουρνιά, στην Ψείρα, στο Μακρύ Γιαλό, και δημιουργούνται ναυτικές βάσεις. Μετά την καταστροφή του 1450 π.Χ. έρχονται στο νησί Αχαιοί και το 1100 π.Χ. εισβάλλουν δωρικά φύλα. Δημιουργείται ένας νέος πολιτισμός και ακμάζουν οι πόλεις Άμπελος, Δραγμός, Δρήρος, Λατώ, Μινώα, Ολούς, Πραισός, Ιεράπυτνα.

Κατά τους Ελληνιστικούς Χρόνους οι πόλεις καταστρέφονται από τους εμφύλιους πολέμους. Κατακτάται από τους Ρωμαίους το 66 π.Χ. και το 395 μ.Χ. γίνεται τμήμα του βυζαντινού κράτους. Το 824 έπεσε στα χέρια των Αράβων, απ' τους οποίους ελευθερώθηκε το 961 από το Νικηφόρο Φωκά. Ύστερα έγιναν κύριοι του νησιού και της περιοχής οι Ενετοί (1204 - 1645), που την οχύρωσαν καλά. Κατά τη διάρκεια της τουρκοκρατίας που επακολούθησε (1645 - 1897) οι κάτοικοι πολλές φορές επαναστάτησαν κατά των Τούρκων. Στην Επανάσταση του 1866-1869 το Οροπέδιο αποτελεί το φρούριο της Κεντρικής και της Ανατολικής Κρήτης. Ενώθηκε με την Ελλάδα την 1η Δεκεμβρίου 1913.