Από ιστορικά στοιχεία και ευρήματα αποδεικνύεται πως υπήρξε ανθρώπινη παρουσία στο νησί από τη Μεσολιθική περίοδο, περίπου 8.000 χρόνια π.Χ.. Οι πρώτοι κάτοικοι του νησιού ήταν πιθανότατα Φοίνικες ή Κάρες, ενώ ο Μηλιακός οψιδιανός που βρέθηκε στο σπήλαιο Φράγχθη στην Πελοπόννησο (7.000-8.000 π.Χ.) καθώς και στα ανάκτορα της Κρήτης (7.000 π.Χ.), αποδεικνύουν ότι η Μήλος είχε αρχίσει να αναπτύσσετε ήδη από την προϊστορική περίοδο.

Χάρη στην στρατηγική της θέση ανάμεσα στην Ηπειρωτική Ελλάδα και την Κρήτη, στο φυσικό και ασφαλές της λιμάνι και κυρίως χάρη στην εξαγωγή του οψιδιανού (μαύρο, σκληρό, ηφαιστειακό πέτρωμα που χρησιμοποιούταν για την κατασκευή όπλων και εργαλείων), η Μήλος ήταν από τα πρώτα νησιά του Αιγαίου που ευημέρησαν και άρχισαν να δημιουργούν σημαντικό πολιτισμό.

Οι διάσπαρτες καλύβες που ζούσαν οι Μηλίοι κατά την νεολιθική εποχή εγκαταλείφθηκαν και οι περισσότερες αγροτικές κοινότητες συγκεντρώθηκαν σε έναν μεγάλο οικισμό, τη Φυλακωπή. Η Φυλακωπή, εκτός από σημαντικό κέντρο του Κυκλαδίτικου πολιτισμού, θεωρείται και μία από τις πρώτες πόλεις της Ευρώπης με ιστορία άνω των 1500 χρονών. Ο οικισμός άρχισε να κατοικείται ήδη από το 3000π.Χ, ενώ εγκαταλείφτηκε το 1100π.Χ. έχοντας διανύσει τρεις ιστορικές περιόδους.

Με την εγκατάλειψη της Φυλακωπής, στο νησί εγκαθίστανται Δωριείς άποικοι από την Λακωνία, οι οποίοι ενωμένοι με τους προγενέστερους κατοίκους έχτισαν δυτικότερα μία νέα πόλη στην σημερινή περιοχή του Κλήματος. Οι κάτοικοι την οχύρωσαν και με τείχη που έφταναν μέχρι τη θάλασσα και δημιούργησαν μεγάλα δημόσια κτίρια, το αρχαίο θέατρο, υδραγωγείο, γυμνάσιο, αγορά, ιερά και νεκροταφείο. Η πόλη του Κλήματος παρουσιάζει έντονη οικονομική και πολιτιστική ανάπτυξη. Ανθίζει η κεραμική με τους περίφημους «Μηλιακούς αμφορείς» διακοσμημένους με στοιχεία της ελληνικής μυθολογίας, η γλυπτική, η μικροτεχνία, η σφραγιδογλυφία σε λίθους, η χρυσοχοΐα με την συρματερή τεχνική, ενώ κόπηκαν νομίσματα που αρχικά είχαν ως σύμβολο το μήλο. Επίσης εκείνη την εποχή παρουσιάζεται αύξηση του εμπορίου, εκμετάλλευση των μεταλλευμάτων, ενώ αναπτύχθηκε και το τοπικό-Μηλιακό αλφάβητο, δείγματα του οποίου σώζονται μέχρι και σήμερα σε επιτύμβιες στήλες.

Στους Περσικούς Πολέμους οι Μηλίοι πολέμησαν μαζί με τους υπόλοιπους Έλληνες εναντίων των Περσών. Συμμετείχαν και στη Ναυμαχία της Σαλαμίνας (480π.Χ.) και στη μάχη των Πλαταιών (479π.Χ.) στέλνοντας ομάδα οπλιτών να πολεμήσει μαζί με τους Σπαρτιάτες. Στον Πελοποννησιακό πόλεμο όμως, προσπάθησαν να κρατήσουν μία ουδέτερη στάση. Αρνούμενοι στους Αθηναίους τη συμμετοχή τους στην Αθηναϊκή Δηλιακή συμμαχία οδηγούνται σε πολύμηνη πολιορκία και εν τέλει σε ολική καταστροφή. Το 426π.Χ. οι Αθηναίοι έστειλαν τον στρατηγό Νικία με 60 τριήρεις και 2000 οπλίτες, για να επιβάλλουν στη Μήλο την προσχώρησή της στην Συμμαχία. Παρά τις καταστροφές, το νησί δεν κυριεύτηκε αυτή τη φορά. 10 χρόνια αργότερα όμως, με προτροπή του Αλκιβιάδη ξεκινάει νέα αθηναϊκή εκστρατεία με αρχηγούς τον Κλεομήδη και τον Τισία. Μετά τις άκαρπες διαπραγματεύσεις 3000 άντρες πολιορκούσαν τη Μήλο για σχεδόν δύο χρόνια. Κατέστρεψαν την πόλη, σκότωσαν τους περισσότερους άντρες και πούλησαν ως σκλάβους τις γυναίκες και τα παιδιά, ενώ στο τέλος έστειλαν και 500 κληρούχους για να εξασφαλίσουν την κυριαρχία τους στο νησί.

Το 403π.Χ με το τέλος του Πελοποννησιακού πολέμου και τη νίκη των Σπαρτιατών, με πρωτοβουλία του Λύσανδρου όσοι Μήλιοι είχαν διασωθεί από τις σφαγές επέστρεψαν στο νησί και άρχισαν σιγά σιγά να ανοικοδομούν την κατεστραμμένη πόλη.

Η Μήλος, όπως και όλες οι Κυκλάδες μετά το 311μ.Χ. περνάει στην κυριαρχία των Μακεδόνων και έπειτα των Αντιγονίδων και των Πτολεμαίων της Αιγύπτου.

Οι ειρηνικές συνθήκες που επικρατούσαν εκείνη την εποχή, σε συνδυασμό με την ελευθερία και την ασφάλεια των θαλασσών συνέβαλαν στην έναρξη μίας νέας περιόδου ακμής και ευημερίας, κατά την οποία η Μήλος έκοψε νόμισμα και φιλοτέχνησε σπουδαία έργα τέχνης, όπως το άγαλμα του Ποσειδώνα και το διασημότερο άγαλμα του νησιού, η περίφημη Αφροδίτη της Μήλου.

Επί ρωμαιοκρατίας η ανάπτυξη του νησιού συνεχίζεται χάρη στην διατήρηση της ειρήνης και χάρη στην περαιτέρω εκμετάλλευση και εμπορία του ορυκτού πλούτου. Οι τέχνες προοδεύουν, φιλοτεχνούνται αξιόλογα αγάλματα (όπως του Μάρκου του Τρόφιμου) και εικονιστικές κεφαλές, ενώ σε αυτήν την περίοδο το νησί στολίζεται και με το Αρχαίο-Ρωμαϊκό θέατρο.

Το κέντρο της πόλης μεταφέρεται πλέον στην περιοχή «Τραμυθιά». Εκεί ανακαλύφθηκε το 1896 ένα μοναδικό ψηφιδωτό με κλήματα αμπελιών, ψάρια και άγρια ζώα, το οποίο ήταν το δάπεδο του ιερού του Διονύσου. Κατά τη διάρκεια όλης αυτής της περιόδου αρχίζει και διαδίδεται και ο χριστιανισμός στο νησί. Ο χριστιανισμός εξαπλώθηκε στη Μήλο με ταχύτατους ρυθμούς, από τον 1ο κιόλας αιώνα μ.Χ., ενώ οι πιστοί για την τέλεση των μυστηρίων τους και την ταφή των νεκρών τους, λάξεψαν τους βράχους και δημιούργησαν τις πρωτοχριστιανικές Κατακόμβες.

Μετά τον χωρισμό της Ρωμαϊκής αυτοκρατορίας σε δυτική και ανατολική η Μήλος περνάει στο Βυζάντιο, ενώ το 842μ.Χ. περιέχεται στο 17ο θέμα της Βυζαντινής αυτοκρατορίας, στο «Θέμα του Αιγαίου» με πρωτεύουσα τη Ρόδο. Τα στοιχεία για αυτήν την μεγάλη χρονικά περίοδο είναι ελάχιστα, μιας και η Αυτοκρατορία ήταν αχανής και η πειρατεία εξαιρετικά εκτεταμένη.

Τα σημαντικά γεγονότα της περιόδου συμβαίνουν τον 5ο - 6ο αιώνα, όπου εγκαταλείπεται το Κλήμα, η τότε πρωτεύουσα του νησιού, λόγω επιδρομών και σεισμών το Κλήμα και τον 8ο-9ο αιώνα κατά την Εικονομαχία, όπου οι Μηλίοι, μαζί με άλλους νησιώτες, επαναστατούν για θρησκευτικούς λόγους ενάντια στην κεντρική εξουσία της Κωνσταντινούπολης για θρησκευτικούς, μία επανάσταση η οποία καταπνίχτηκε.
Μετά την πτώση της Κωνσταντινούπολης από τους Φράγκους, η Μήλος μαζί με τα περισσότερα νησιά του Αιγαίου κατακτούνται από τον Μάρκο Σανούδο, ο οποίος ιδρύει το Δουκάτου του Αρχιπελάγους με πρωτεύουσα τη Νάξο και στους κατοίκους της Μήλου επιβάλλεται οικονομικό και κοινωνικό σύστημα Φεουδαρχίας. Η δυσαρέσκεια και η εξουθένωση των ντόπιων γεωργών οδηγεί το 1268 σε επανάσταση.

Έπειτα, τους Σανούδους διαδέχτηκε η Δυναστεία των Κρίσπι μέχρι το 1566. Κατά τη δυναστεία τους εγκαταλείπεται το Κάστρο και η πρωτεύουσα μετατίθεται στο εσωτερικό της Μήλου, στην περιοχή Ζεφυρία. Εκείνη την περίοδο η Μήλος αρχίζει να γίνεται ορμητήριο πειρατών. Η αυτοκρατορία της Ανατολικής Μεσογείου (Βενετία) αδυνατεί να ελέγξει τις πειρατικές επιδρομές και το 1537 καταλαμβάνει τη Μήλο, για λογαριασμό των Τούρκων, ο ξακουστός πειρατής Χαϊρεντήν Μπαρμπαρόσα.

Στα χρόνια της τουρκοκρατίας η Μήλος ήταν σχετικά ευνοημένη, αφού οι Τούρκοι δεν κατοίκησαν μόνιμα το νησί, αλλά μόνο εισέπρατταν τους φόρους μέσω των Επιτρόπων (ντόπιων αρχόντων που εκλέγονταν από τον λαό κάθε Κυριακή της Ορθοδοξίας με καθήκοντα διοικητικά και εκκλησιαστικά). Έτσι, οι κάτοικοι της Μήλου μπόρεσαν να διατηρήσουν μία σχετική ελευθερία και να καλλιεργήσουν την σχέση τους με τη θάλασσα. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, αποσύρθηκαν οι κουρσάροι και άρχισαν τις λεηλασίες και τις επιδρομές οι Σαρακηνοί πειρατές (Μουσουλμάνοι). Η τουρκική κυριαρχία διακόπτεται το 1770 με την εμφάνιση των Ρώσων στο Αιγαίο, αλλά μετά από μερικά χρόνια αποκαθίσταται και πάλι. Σημαντικό γεγονός αυτής της περιόδου είναι η παρακμή της Ζεφυρίας ως πρωτεύουσας του νησιού και η πλήρη εγκατάλειψη το 1767.

Η Μήλος ήταν το τρίτο νησί στην Ελλάδα που επαναστάτησε ενάντια στους Τούρκους. Στις 11 Απριλίου του 1821 έγινε η πρώτη ναυμαχία του αγώνα στο λιμάνι του Αδάμαντα. Οι Μήλιοι, μην έχοντας δικό τους στόλο, βοήθησαν τη μοίρα σπετσιώτικων πλοίων να καταστρέψει τα τουρκικά πλοία.

Σημαντική ήταν και η συμμετοχή των Μηλίων στην ναυμαχία του Ναβαρίνου, όπου ο θάνατος του Μηλιού Πέτρου Μικέλη έδωσε αφορμή για την γενίκευση των εχθροπραξιών. Το 1830 η Μήλος εντάσσεται και επίσημα στο Ελληνικό κράτος και αρχίζει να ακμάζει εκμεταλλευόμενη τον ορυκτό της πλούτο.

Στους Βαλκανικούς Πολέμους έχασαν τη ζωή τους πολλοί Μηλίοι. Για αυτούς αναγέρθηκαν το Ηρώον στην Πλάκα (για 97 αποθανόντες), καθώς και το Ηρώον στην κεντρική πλατεία του Αδάμαντα.

Στον Α’ Παγκόσμιο Πόλεμο η Μήλος φιλοξενούσε τον Αγγλογαλλικό στόλο και ο Αδάμαντας χρησιμοποιήθηκε ως ναυτική βάση για τον έλεγχο της Ανατολικής Μεσογείου από τις επιθέσεις των Γερμανικών υποβρυχίων. Ενώ, στον Β’ Παγκόσμιο Πόλεμο το νησί καταλήφθηκε από Γερμανούς στις 6 Μαΐου 1941 και απελευθερώθηκε 4 χρόνια αργότερα, σχεδόν τελευταίο, στις 9 Μαΐου 1944. Κατά τη διάρκεια της γερμανικής κατοχής, οι Γερμανοί τοποθέτησαν ισχυρά αντιαεροπορικά συστήματα, ραντάρ και πυροβόλα, ενώ διάνοιξαν και στοές στον Αδάμαντα για τη φύλαξη τροφών και πυρομαχικών. Οι κάτοικοι αντιστάθηκαν γενναία όλα τα χρόνια, πολλοί εξ αυτών έχασαν τη ζωή τους από την πείνα και τις πολεμικές συγκρούσεις, ενώ έγιναν πάρα πολλές καταστροφές και βομβαρδισμοί.